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          施煒星教授:免疫細胞如何進行“**探秘”來攻破癌癥
           

          施煒星教授:免疫細胞如何進行“**探秘”來攻破癌癥







          導語:免疫細胞要在“茫茫細胞海”中找到要那些需要被消滅的對象比如腫瘤細胞,猶如“大海撈針”,不是那么容易。但是,當茫茫大海中存在那些指引它們“航線”的“指示燈”或是“信號塔”,告訴免疫細胞如何**地找到腫瘤細胞,那效果就大相徑庭了。

          轉化醫學網在由中科院生物物理所,中國醫藥城和上海宇研生物技術公司*近聯合主辦的上海國際**醫學高峰論壇上采訪了上海宇研生物技術公司**科學家施煒星教授, 試圖從腫瘤標志物為出發點,探討腫瘤**免疫細胞治療的可能性。

          免疫細胞治療的基本思路

          施煒星教授表示,免疫治療就是通過調節機體本身的免疫系統,增強免疫力來消除或抑制腫瘤。免疫細胞療法是眾多免疫療法中的一種,主要是指T細胞治療。所以,免疫細胞治療的基本思路就是要么在機體內將T細胞激活,比如曹雪濤教授開展的已進入臨床三期的DC疫苗;要么體外培養外周血T細胞(沒有殺傷腫瘤功能的T細胞),并對其在體外進行“再教育”,讓其變成具有特異性識別和殺傷腫瘤細胞功能的T細胞,然后回輸到病人體內發揮功效,比如CTL治療,TCR-T和CAR-T。

          揭開腫瘤標志物的神秘面紗

          施煒星教授表示,T細胞在茫茫的細胞中要尋找到腫瘤細胞,并有效地將其消滅,腫瘤細胞上需要有重要的“指示燈”或是“信號塔”,那么這個“指示燈”和“信號塔”就是我們所說腫瘤特異表達的抗原, 也就是腫瘤的Biomarker(腫瘤標志物)。這個腫瘤標志物是腫瘤特有的,是要讓T細胞知道腫瘤細胞上有哪些“特征”,以方便它們相互作用,這就形成了T細胞的特異性識別。因此我們可以根據不同腫瘤細胞的特異性抗原來定制相應的藥物或治療方案,針對性比較強,作用效果一般高于廣譜性藥物或非特異性細胞治療;但由于腫瘤的異質性,腫瘤抗原的表達即使對同一種腫瘤但在不同個體中也會有差異, 這對一些腫瘤的免疫治療會產生免疫逃逸,也會讓藥物的研發和治療方案的制定難度系數增高。因此,腫瘤標志物的確定對于腫瘤的治療和診斷意義重大。目前,上海宇研生物技術公司有多項與**醫療有關的研發項目, 包括腫瘤抗原肽確定的項目。 我們將利用多學科(生物化學,質譜,生物信息和免疫學)聯合應用的方法,從腫瘤組織中分離和確定腫瘤特異表達的抗原肽, 進而推斷出腫瘤新抗原(neoantigen),其中用免疫學方**證是很重要的一個方面。它是利用獨特的人工抗原提呈細胞株攜帶抗原肽在體外產生腫瘤特異性CTL的方法。我們已獲得美國強生制藥公司授予的這個技術的**使用權, 它是在國內外都處于**的一項獨特的技術。另外,上海宇研生物技術公司*近又與裕策生物技術公司(一家專門從事發現和確定腫瘤新抗原的生物技術公司)簽訂戰略合作協議,共同開展腫瘤抗原肽確定的項目。宇研和裕策的合作, 將分別從蛋白質組分層面和基因組分層面來尋找腫瘤新抗原,目標是共同一致的,就是早日揭開腫瘤標志物的神秘面紗。

          CAR-T細胞的有效性

          施煒星教授表示, 腫瘤的免疫細胞治療前景廣闊。在*近舉行的世界腫瘤治療和創新的高峰論壇上,免疫細胞治療被評為**有顛覆性的十二項創新技術的首位。現在有些人并不了解免疫細胞治療,認為好像所有的免疫細胞治療都存在毒性副作用。其實,一些免疫細胞治療比如CTL治療,并不存在這個問題, 討論較多的關于CAR-T細胞的一些副作用也已得到解決。CAR-T療法因為June教授治療了身患急性淋巴細胞白血病的Emily Whitehead而一戰成名, 當然,CAR-T本身存在的一些技術問題我們也必須要面對,因為這些技術問題往往是決定患者治愈效果好壞的關鍵因素。這些技術問題包括:1)脫靶毒性;2)治療靶點的選擇;3)對實體瘤治療效果較差;4)基因運載系統生物安全性及基因運送的有效性;5)插入突變;6)炎癥反應;7)細胞質量;8)成本;9)復發率高。了解了CAR-T的這些主要技術難題,我們就可以逐一攻破。比如說脫靶毒性以及靶點的選擇,那我們就可運用前面提到的確定腫瘤新抗原的方法來尋找新的、更有效的靶點,或是CAR-T治療跟抗體藥物聯合使用;如何增強實體瘤方面Jonathan教授也給出了相應的策略,一方面,跟其他療法聯合使用,先將實體瘤微環境的“閥門”打開,這樣方面CAR-T的進入;另一方面,與細胞介素、抗體類藥物等聯合使用,來治療難治性腫瘤。上海宇研生物技術公司也有CAR-T治療的研發項目,并研發出針對一些特殊靶點的CAR-T細胞,希望盡快能進入臨床試驗。

          關于腫瘤免疫細胞治療的新構思——TCR-T

          施煒星教授表示,腫瘤的特異性免疫細胞治療是腫瘤**治療的一個重要方面,未來腫瘤治療的方向。它是通過用自體的免疫細胞來調節自身免疫功能,達到清除腫瘤細胞的目的。但是,確定腫瘤特異表達的抗原,提高體外培養的特異性T細胞數量和減少腫瘤微環境對T細胞的抑制作用是提高這種療法**性的關鍵。我們的TCR-T項目是從這幾方面來解決的:1)多學科方法聯合應用來確定腫瘤的抗原肽;2)用確定的腫瘤抗原肽負載到獨特的抗原提呈細胞,再刺激CD8T細胞產生腫瘤特異的CTL;3)從腫瘤特異性的CTL中克隆出高親和性的TCR基因;4)用克隆到的TCR轉染經基因編輯技術CRISPR/CAS-9敲除PD-1的T細胞;5)檢測TCR-T的活性。上海宇研生物技術公司的CTL平臺技術將為克隆腫瘤特異性的TCR,進而為TCR-T治療提供有效的方法和途徑,這樣建立起來的TCR-T細胞能夠**靶向并殺死腫瘤細胞。我們也盼望與國內的同行們在這一領域不斷探索,為腫瘤患者帶來福音。

          施煒星教授簡介
          中科院上海生物化學研究所博士,美國加州大學**亞哥分校博士后,中組部國家千人計劃特聘專家,江蘇省“雙創人才”,浙江理工大學生命科學學院教授。 1997-2013年在美國Johnson& Johnson制藥公司從事腫瘤的特異性免疫細胞治療;2013年出任上海宇研生物技術公司技術**科學家,專注在腫瘤的CTL治療的研發; 2015年起兼任江蘇西迪爾公司總裁, 專注在腫瘤CAR-T細胞治療聯合基因編輯技術。施煒星教授在腫瘤免疫細胞治療方面經驗豐富,也是在美國較早開展**T細胞治療腫瘤研發和臨床應用的科學家之一,并構建了確定腫瘤標志物的平臺, 運用獨特的抗原遞呈細胞攜帶腫瘤抗原技術建立了免疫細胞治療腫瘤的技術平臺。目前研究的領域涉及到腫瘤的CAR-T細胞治療和TCR-T細胞治療的研發和臨床試驗。




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