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          腫瘤患者的福音:CAR-T細胞治療
           

          腫瘤患者的福音:CAR-T細胞治療


          免疫治療是繼手術、放療、化療之后出現的又一腫瘤治療手段。CAR-T細胞,即嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor,CAR)修飾的T細胞,為免疫治療(adoptive cellular immunotherapies,ACIs)的一種類型。


          由于CAR-T細胞、程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡配體1抗體(programmed death ligand 1,PD- L1)單抗、人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocytes associated antigen 4,CTLA-4)單抗技術在腫瘤治療中取得了令人矚目的成果,2013年《科學》雜志將“腫瘤的免疫治療”列為年度自然科學領域*重大的突破。



          1、CAR的結構


          CAR是一種人工構建的能夠特異性識別并結合腫瘤相關抗原的嵌合受體,由能夠識別腫瘤抗原的抗體單鏈可變區和T細胞信號分子融合而成,將CAR的結構通過基因工程轉入T細胞后獲得CAR-T細胞。CAR-T細胞既有特異性結合腫瘤抗原的特性,又具有靶向殺傷腫瘤細胞的活性。時至今日,CAR已然經歷了三代的發展。第二、三代CAR與第一代CAR相比,能夠使CAR-T細胞在體內的存活時間明顯延長,細胞毒活性、增殖能力及細胞因子的釋放明顯提高,進而發揮持續的體內抗腫瘤效應。



          2、CAR-T細胞治療成功的招牌女孩


          CAR-T細胞治療*成功的一個案例是美國的Emily Whitehead,5歲時,她被診斷患有急性淋巴細胞白血病。醫學上,85%的急性淋巴細胞白血病患兒來說,化療可以治愈,但對于Emily Whitehead并非如此,在進行首輪化療時發生感染,差點失去雙腿。后來病情復發,她又接受了治療,并排期做骨髓移植手術。等待治療期間,病情再次惡化,這時醫生們已經無計可施了。在此情況下,賓夕法尼亞大學的科學家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細胞,進行遺傳改造成而成為CAR-T細胞,然后再輸回體內,以攻擊癌細胞。但這些細胞在攻擊了癌細胞的同時,艾米麗連續幾天發高燒,并戴上了呼吸機。一名醫生對她的家人說,她活過當晚的幾率只有千分之一。但是,奇跡出現了——艾米麗在7歲生日那天蘇醒,身體逐漸康復。兩年后,她依然健康,能彈鋼琴,與狗狗玩耍,后來還上學了。艾米麗已經成為這種全新療法的招牌人物。



          3、CAR-T細胞治療過程


          CAR T細胞技術應用于臨床,包括CAR-T細胞的制備及回輸,具體流程分為5個步驟:(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細胞中分離出T細胞;(2)利用基因工程將能特異識別腫瘤細胞的CAR結構轉入T細胞;(3)體外培養,大量擴增CAR-T細胞至治療所需劑量,一般需要幾十億到上百億,一般以每公斤體重計算所需劑量;(4)進行回輸之前的清髓治療,一般為化療,一方面可以清除免疫抑制細胞,另外可以減少腫瘤負荷從而起到增強療效的作用;(5)回輸CAR-T細胞,觀察療效并嚴密監測不良反應。



          4、CAR-T治療血液腫瘤


          近期*受矚目的成果當屬于2014年7月獲得FDA突破性療法認定的CTL019和于同年11月獲得認定的JCAR015。


          CTL019由賓夕法尼亞大學和諾華聯合研發,屬于二代CAR-T。2013年12月,在美國新奧爾良舉行的第55屆美國血液學會年會上,諾華的CTL019治療研究結果引起轟動:針對急性淋巴細胞白血病,接受CTL019治療的86%的兒童和100%的成年患者痊愈;針對慢性淋巴細胞白血病,47%的患者對治療響應,22%的患者達到痊愈。考慮參加試驗的大多數患者屬于其他治療無效的患病晚期,CTL019取得的成績令人印象深刻。2014年10月,發表在《新***醫學雜志》上的兩項早期研究結果顯示,在接受諾華試驗性CAR-T藥物CTL019治療的復發(難治)性急性淋巴細胞白血病(rALL)兒科及成年患者中,有90%的病人完全緩解。


          JCAR015由生物技術領域的熱門初創公司JunoTherapeutics開發,屬于第二代CAR-T。根據Juno Therapeutics在2014年第56屆美國血液學會年會上公布的數據,在一項臨床試驗中,JCAR015使27名患有rALL的成年患者中24位得到了緩解,緩解率高達89%。


          5、CAR-T細胞治療實體腫瘤


          CAR-T細胞治療應用的另一個領域是實體瘤。但治療效果并不理想,根源在于實體瘤具有一系列不同于血液系統腫瘤的特征,不同類型實體瘤具有不同的免疫抑制機制,CAR-T細胞難以進人腫瘤組織而發揮抗腫瘤作用,而且實體瘤中缺乏像CD19、CD20這樣相對較理想的特異性表面標記。實體瘤中很少有表達于腫瘤細胞表面的腫瘤特異性表面抗原,從而能夠避免正常組織或細胞類型受到免疫攻擊。


          6、CAR T細胞治療的副反應


          作為一種廣受關注的新療法,與療效同樣重要的是副作用的防控。臨床試驗中不良反應的發生率還是很高的,雖然大部分都可以自行緩解,可是也有部分患者因不良反應而退出臨床試驗。脫靶效應和細胞因子風暴(cytokine released syndrome,CRS)是CAR-T細胞治療技術應用過程中的兩大安全問題。


          (1)脫靶效應:免疫反應介導的表達靶抗原的正常組織排斥反應被稱為脫靶效應。在采用CD19-CAR-T細胞治療急性淋巴細胞白血病過程中,CAR-T細胞回輸后會在患者體內大量擴增并清除白血病細胞,同時也清除正常B細胞,從而發生B細胞無能(B細胞無能能通過靜脈輸注免疫球蛋白來糾正),B細胞隨著CAR-T細胞在體內的消退而逐漸恢復至正常水平。如果B細胞無能發生在其他難以控制的靶點,其后果將很嚴重。例如HER2在幾個正常組織包括心臟和肺部血管中低水平表達。在采用抗HER2的CAR-T進行腫瘤治療時科內對心臟和肺部造成損傷。


          (2)細胞因子風暴:臨床研究發現,CTL019和JCAR015均存在引發“細胞因子風暴(cytokine storms)”的風險,也就是CAR-T細胞在識別殺傷腫瘤細胞的同時,釋放大量的炎癥因子,往往導致高燒、低血壓,甚至器官衰竭。對此,目前可采用類固醇藥物、血管加壓劑和其他的輔助方法治療。此外,已有報道,用托珠單抗(tocilizumab)抑制IL-6可有效控制副作用,而不影響T細胞的治療效果。


          7、展望


          盡管CAR-T細胞在腫瘤治療中取得令人矚目的進展,CAR-T細胞技術仍需要在很多方面做進一步的優化以提高其安全性,比如優化CAR信號,尋找嚴格的腫瘤特異性表面分子作為靶點,確立合理的聯合治療方案,*佳的T細胞亞群的選擇,以及T細胞培養及擴增方案的優化等等。隨著CAR技術基礎及臨床研究的深人,CAR-T細胞免疫治療必將在腫瘤的生物細胞免疫治療中發揮越來越重要的作用。



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